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間充質干細胞治療自身免疫病的臨床應用和基礎研究
發布時間 : 2019-06-05
    自身免疫病目前主要用糖皮質激素及免疫抑制劑治療,但仍有20%~30%的難治性患者對治療無效,病情加重,2~5年死亡率25%~35%。為解決難治性自身免疫病如系統性紅斑狼瘡(SLE)的治療難題,課題組自2002年始在國家自然科學基金等資助下,圍繞SLE間充質干細胞(MSC)進行了三方面的系統研究:1)自身免疫病患者骨髓MSC功能。2)異體MSC移植治療自身免疫病動物模型的療效及機制。3)異體骨髓和臍帶MSC治療SLE及其他自身免疫病的臨床研究。取得了一系列原創性的研究成果。主要學術貢獻有:    課題組研究發現SLE患者骨髓MSC存在異常,參與了SLE發病,表現為細胞生長緩慢,早衰,凋亡增加,遷移能力下降,細胞骨架、成骨、成脂、細胞因子表達均異常,對T、B淋巴細胞的免疫抑制缺陷。基于上述研究結果,課題組在國際上提出了新的觀點:“SLE不僅是造血干細胞病,而且是間充質干細胞病,異體(異基因)MSC移植更適合于難治性SLE的治療”。     課題組通過異體MSC移植治療MRL/lpr狼瘡鼠模型,發現移植后狼瘡鼠病情改善,蛋白尿和血肌酐水平下降,腎臟病理改善。機制研究發現MSC移植可顯著上調外周血CD4+CD25+Foxp3+調節性T細胞(Treg),調控Th1/Th2平衡,抑制T、B淋巴細胞活化,抑制抗體的產生。    課題組2007年3月在國際上首先開展了異體骨髓MSC移植治療重癥難治性SLE患者,移植后患者疾病活動性評分(SLEDAI)顯著下降,蛋白尿及腎功能得到改善,血清白蛋白、補體水平及血細胞均有明顯升高。此外,還用異體MSC移植搶救重癥難治性SLE彌漫性肺泡出血4例患者成功。長期隨訪療效肯定,未見移植相關不良反應。    課題組在上述基礎上又用異體MSC移植治療其他難治性自身免疫病,包括干燥綜合征(SS)、多發性肌炎/皮肌炎(PM/DM)、類風濕關節炎(RA)、系統性硬化(SSc)、炎癥性腸病(IBD)等,共完成425例,取得了較好的療效。    課題組的創新研究成果不僅豐富了自身免疫病特別是SLE發病機制的基礎理論,而且為重癥難治性自身免疫病的治療開辟了新的途徑,解決了部分難治性患者常規藥物治療無效的難題,具有重要的科學價值和潛在的臨床應用前景,得到國內外同行高度評價。相關研究成果發表在Arthritis Rheum2010(IF8.435)、Ann Rheum Dis2010(9.082)、2011(8.727)、Nat Rev Rheumatol2010(6.448)、Cell Stem Cell2012(25.421)、Blood2012(9.898)、Gut2012(IF10.111)等權威雜志。本項目共發表論文47篇,其中SCI收錄論文26篇,總影響因子131.443分。研究成果被Nat Gene、Nat Med、JAMA、Cell Stem Cell等雜志引用。獲國家發明專利2項。“異基因骨髓間充質干細胞移植治療難治性紅斑狼瘡”獲2009年江蘇省醫學新技術引進特等獎。近五年在美國風濕病學年會、歐洲風濕病學年會、歐洲骨髓移植大會等發言15次。3次舉辦全國間充質干細胞治療自身免疫病學習班,此技術已在北京大學人民醫院等多家單位推廣應用。研究成果為我國風濕病學研究躋身于國際先進行列作出了重要貢獻。

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