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臍帶間充質干細胞治療移植物抗宿主病的臨床研究
發布時間 : 2019-06-05
        異基因造血干細胞移植是治療惡性血液病和原發性免疫缺陷病最有效的治療手段,它依賴高劑量化放化療清除造血成分和供者造血干細胞重建造血功能。然而移植物中包含能夠誘導移植物抗宿主病(GVHD)的成熟T細胞,的確,這些供者T細胞識別受者APCs提呈異種抗原后激活,浸潤皮膚、肝、胃腸道等靶組織發揮細胞毒作用,GVHD是異基因造血干細胞移植最常見的并發癥,它嚴重威脅人們的生命,由于常規的免疫抑制治療不能有效控制GVHD,因此出現了許多預防和治療GVHD策略。例如去T細胞移植能夠顯著降低GVHD的發生,然而出現了許多不利問題:免疫重建延遲、排斥和疾病復發率和嚴重感染增加。這說明供者T細胞在移植有著重要作用,因此尋找一種既移植供者異基因T細胞保持移植物抗白血病和移植抗感染又能無GVHD發生的手段成為許多學者研究的熱點。在這個問題上,間充質干細胞越來越受到重視。間充質干細胞(Mesenchymal stem cells,MSCs)是來源于發育早期中胚層和外胚層的一類多能干細胞,最初在骨髓中發現。因其具有以下特點而日益受到人們的關注:    (1)多向分化潛能:在體內/外特定的誘導條件下,可分化為脂肪、骨、軟骨、肌肉、肌腱、韌帶、神經、肝、心肌、內皮等多種組織細胞。連續傳代培養和冷凍保存后,仍具有多向分化潛能,可作為理想的種子細胞,用于組織工程。    (2)造血支持和促植入:作為造血微環境主要細胞成分—基質細胞系的干/祖細胞,MSCs通過細胞對細胞的直接作用、分泌細胞外基質及多種細胞因子,實現對造血的精細調控,支持造血干祖細胞的生長,與造血干細胞共同移植可促進造血干祖細胞的植入。    (3)免疫調控:MSCs表達MHC-I類分子,不表達CD80,CD86,HLA-DR等協同刺激分子,體外可抑制混合淋巴細胞反應,體內誘導免疫耐受,對于預防和治療異基因造血細胞移植后引起的移植物抗宿主病,誘導器官移植免疫耐受有較好的應用前景。    (4)自我復制:MSCs作為干細胞可以自我復制,體外擴增、增殖能力強,可以作為基因操作的干細胞平臺,在基因治療中有著十分誘人的前景。    目前,MSC應用已經進入臨床試驗階段。而目前大部分的實驗研究和臨床前研究多集中在骨髓來源的間充質干細胞。其增殖能力隨著年齡增長存在下降趨勢,短期內難以擴增出所需要的細胞,倫理問題等限制了其臨床的廣泛應用。為解決這一問題,尋找合適的來源,克服倫理問題及建立合適的培養體系成為必要。    本研究采用臍帶間充質干細胞臨床治療移植物抗宿主病等疾病,具有來源廣泛、不受倫理限制和短期能夠擴增出臨床所需要細胞等優越性,克服了骨髓源間充質干細胞的缺點。本研究采用單一酶消化法從整根臍帶中分離間充質干細胞,建立標準化分離、擴增、鑒定、凍存、復蘇、注射液配制和臨床靜脈輸注等技術,采用靜脈輸注法進行臨床治療,通過臨床治療移植物抗宿主病探討輸注相關并發癥及安全性和有效性。為推動臍帶間充質干細胞在造血干細胞移植中的治療提供理論依據,為下一步干細胞產品的臨床應用和產業化奠定了基礎,推動間充質干細胞廣泛應用于臨床治療GVHD、免疫性疾病、排斥反應等疾病,具有重大的經濟和社會效益。本課題創新之處是建立了具有臨床應用價值的臍帶間充質干細胞的規模化擴增方法,為治療異基因造血干細胞后急慢性GVHD提供一條新手段,提高造血干細胞移植成功率,為臍帶間充質干細胞應用提供臨床數據,使臍帶變廢為寶。    本課題從細菌、病毒、真菌、內毒素及細胞活性等進行細胞質量控制,保證臨床治療的安全性。完成了10例移植物抗宿主病患者的臨床治療,結果初步表明臍帶間充質干細胞治療移植物抗宿主病安全且有效。

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