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陳志南院士:癌癥免疫治療已經進入到了2.0時代
發布時間 : 2019-10-31

中國工程院院士陳志南以《癌癥免疫治療2.0時代》為題,分享了腫瘤免疫治療這一領域的最新進展,從生物技術藥物發展、腫瘤治療發展等角度著眼,為我們帶來政策和國際視野方面的思考與啟迪。

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陳志南院士


生物技術藥物領域取得重要進展


演講中,陳志南院士首先對當前生物技術藥物的發展現狀,進行了簡單分析。他指出,縱觀生物技術藥物市場,從前,抗體藥物,疫苗,免疫細胞、基因治療及其它靶向藥物三分天下。而如今,抗體藥物發展勢不可擋,截止到2018年12月,FDA和EMA共批準了84個抗體新藥和11個Fc抗體融合蛋白。2017年和2018年批準抗體新藥都達到10個。2017年全年抗體藥物銷售額已經達到1650億美元,在所有生物制品中份額超過70%,年復合增長率達到14.4%,取得了重要進展。


 

對于我國抗體藥物產業發展趨勢,陳志南院士提出了幾點思考,他表示,一是加強研發自主產權新靶點/結構/表位抗體,包括篩選確定新靶點抗原以及研發新免疫抑制性/激活性受體抗體藥物等;二是加強新型抗體研發升級,包括對現有的一些藥品進行改造;三是擴大已有抗體藥物適應癥和應用范圍;四是加快增強仿制藥研制。


癌癥免疫治療已經進入到了2.0時代


目前全球癌癥的發病率和死亡率都在不斷的上升,我們面臨著人口老齡化和人口增長等重要問題。在我國,肺癌,胃癌,肝癌,乳腺癌、食道癌的發病率和死亡率都比較高,癌癥情勢不容樂觀。



                                 

針對這些腫瘤的治療,一種新的治療方法-免疫治療逐漸興起。陳院士指出,這是繼手術、放療、化療之后,第四大腫瘤治療技術。免疫治療是腫瘤治療的未來趨勢。目前在免疫學領域的研究有許多的諾貝爾獎獲得者,在這一領域的研究也比較多。隨著生物技術的發展,現代腫瘤免疫治療有許多的藥物,比如抗腫瘤單抗藥物、抗免疫檢查點抗體藥物、過繼性T細胞治療、樹突狀細胞疫苗、腫瘤治療性疫苗等。癌癥免疫治療已經進入到了2.0時代。

 

陳院士引用現任FDA局長的話:“我們正在進入一個新的醫療創新前沿,能夠重編病人自己的細胞來攻擊致命的癌癥,基因和細胞療法等新技術能夠在轉化醫學和治療許多難治性疾病方面創造拐點。”總結來說,免疫治療是未來重要的趨勢。



 

針對腫瘤治療性疫苗,陳志南院士還結合最新的實驗數據及研究成果為與會嘉賓進行了介紹,他表示,2017年7月,Nature在同一期雜志上報道了兩項基于腫瘤突變的個性化治療疫苗,在黑色素瘤患者治療中取得成功。由此可見,腫瘤疫苗在全球范圍內,已經取得了許多重要進展。





現如今,癌癥免疫治療領域在國際上已經取得了非常矚目的成績。相信隨著科技的發展,通過基礎和臨床科研,人類可以不斷克服目前癌癥免疫的局限性,給我們帶來更多的驚喜。




陳志南 院士

陳志南院士在第三屆中國腦膠質瘤學術大會上做了題為《癌癥免疫治療2.0時代》的學術報告。本文根據報告編輯整理。



生物技術藥物發展現狀


生物技術藥物產業和市場

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生物技術藥物市場份額

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2017年全球藥物銷售額TOP10

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FDA和EMEA批準的抗體藥物


  • 截止到2018年12月,FDA和EMEA共批準了84個抗體新藥和11個Fc抗體融合蛋白。2017年和2018年批準都達到10個抗體新藥。

  • 2017年全年抗體藥物銷售額已達到1650億美元,在所有生物制品中份額超過70%,年復合增長率達到14.4%。

  • 目前全球臨床階段的抗體藥物超過800個,其中90%處于臨床I/II期,10%處于臨床III期。


NMPA批準的抗體藥物


到目前為止,中國國家藥品管理局批準了25個抗體藥物。


我國抗體藥物產業發展趨勢和思考


1、研發自主產權新靶點/結構/表位抗體

  • 篩選確定Neoantigen等新靶點抗原,用于抗Neoantigen新功能、新機制抗體藥物研發;

  • 研發新免疫抑制性/激活性受體抗體藥物(CD147、OX40、TIM3等)


2、加強新型抗體研發升級

  • 改造針對現有靶點的抗體藥物;

  • 探索新結構、新功能的抗體藥物;

  • 優化抗體藥物的功能活性。


3、擴大已有抗體藥物適應癥和應用范圍

  • 以PD-1/PD-L1為靶點的5個單抗藥物在42個月內申報了26個適應癥,使得藥物銷售額從最初的的每年7500萬美元增長到2017年的超百億美元;

  • 保持藥物的生命周期;

  • 開發診斷試劑盒、成像檢測試劑盒等。


4、加快增強仿制藥研制

  • 全球前六大抗體藥物專利在2020年前均會到期;

  • 2015年2月我國發布《生物類似藥研發與評價技術指導原則(試行)》。


癌癥發病率和死亡率


全球癌癥發病率和死亡率

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中國癌癥發病率和死亡率(2018)

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腫瘤治療發展歷程


腫瘤治療發展經歷了三次革命,第一次革命:化療藥物(1942);第二次革命:靶向藥物(2003);第三次革命:免疫治療(2010 V1.0)(2017V2.0)。繼手術、放療、化療之后,免疫治療將成第四大腫瘤治療技術。“免疫治療+”是未來發展趨勢。


  • 1865年,Lissaure使用亞砷溶液治療白血病,開始腫瘤藥物治療時代;

  • 1891年,William Coley用化膿性鏈球菌和黏質沙雷菌濾液治療癌癥患者;

  • 1942年,美國Yale大學用芥子氣衍生物氮芥治療淋巴瘤,開創腫瘤化療的先河;

  • 1957年,Burnet提出“腫瘤免疫監視學說”:腫瘤細胞表達抗原,可激活免疫系統清除腫瘤。

  • 1975年,George Kohler和Cesar Milstein制備單克隆抗體的雜交瘤技術;

  • 1984年,Steven Rosenberg LAK聯合IL-2治療晚期惡性腫瘤的療效,開創細胞免疫治療先河;

  • 1980s,Oldham提出生物反應調節理論,并將生物治療列為腫瘤治療的第四種模式;

  • 2002年,Schreiber和Dunn提出“腫瘤免疫編輯學說”,豐富了腫瘤免疫治療;

  • 2003年,FDA批準酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗劑Iressa治療晚期非小細胞肺癌;

  • 2010年,FDA批準DC疫苗Provenge治療轉移性前列腺癌,開創了免疫治療V1.0時代;

  • 2014年,PD-1抗體Keytruda和Opdivo獲批用于治療黑色素瘤;

  • 2017年,FDA批準兩款CART療法CTL019和KTE-C19上市,將免疫治療推進到V2.0時代。

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現代腫瘤免疫治療


抗腫瘤單抗藥物


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抗免疫檢查點抗體藥物


T細胞免疫激活和抑制受體


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免疫檢驗點抗體


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1、CTLA-4單抗

  • Ipilimumab(伊匹單抗,BMS)2011年被批準用于治療晚期黑色素瘤。


2、PD-1單抗

  • Pembrolizumab(帕伯利珠單抗,MSD),2014年被批準用于晚期黑色素瘤的一線治療,2016年被批準用于一線治療PD-L1高表達的(≥50%)晚期非小細胞肺癌(NSCLC),2017年被批準用于治療攜帶一種特定基因特征的任何實體瘤。

  • Nivolumab(納武單抗,BMS),2014年被批準用于晚期黑色素瘤患者,2015年被批準用于治療晚期腎細胞癌,2016年11月被批準治療頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)

  • Cemiplimab(Regeneron),2018年被批準用于皮膚鱗狀細胞癌。

  • 特瑞普利單抗(商品名:拓益,蘇州眾合/君實生物),我國首個PD-1單抗藥物,2018年12月17日獲NMPA批準上市,用于治療黑色素瘤。

  • 信迪利單抗(商品名:達伯舒,信達生物),2018年12月27日NMPA批準上市,用于治療霍奇金淋巴瘤。


3、PDL-1單抗

  • Atezolizumab(阿特珠單抗,Roche),2016被批準用于尿路上皮癌(膀胱癌),2016年被批準用于治療靶向藥、化療失敗的非小細胞肺癌。

  • Avelumab(Pfizer/Merck),2017年被批準用于治療12歲以上青少年及成人轉移性默克爾細胞癌。

  • Durvalumab(AstraZeneca),2017年被批準用于治療在含鉑化療期間或之后或在含鉑新輔助或輔助化療12個月之內病情惡化的局部晚期或轉移性尿路上皮癌。

 

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  • PD-1單抗:免疫腫瘤藥物反應了該類藥物的快速增長和擴展的臨床適應征

2017年PD-1抗體Keytruda(默沙東)用于治療攜帶PD-1的任何一種實體瘤。這是美國FDA批準的首款不依據腫瘤來源,而是依據生物標志物進行區分的抗腫瘤療法,也是抗癌史上重要的一個里程碑。

 

過繼性T細胞治療


  • 腫瘤浸潤淋巴細胞(Expanded TILs)

  • 基因工程T細胞(CAR-T,TCR-T)


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嵌合抗原受體修飾型T細胞(CAR-T)

分離患者外周血T細胞,通過慢病毒等載體系統或直接轉導mRNA至T細胞,使之表達嵌合抗原受體(CAR),擴增后回輸,殺傷靶細胞。


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第二代、第三代CAR引入了共刺激分子信號序列(CM),以提高T細胞的細胞毒活性、增殖性與存活時間,促進細胞因子釋放。


全球CAR-T臨床研究情況(-2019.02) 

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兩項CD19 CAR-T獲FDA批準上市

  • 2017年8月30日,FDA宣布批準諾華CD19 CAR-T療法Kymriah(Tisagenlecleucel)正式上市,用于治療復發性或難治性兒童、青少年B-細胞急性淋巴細胞白血病;

  • FDA同時批準ACTEMRA(Tocilizumab,托珠單抗,IL-6R)用于治療因CAR-T療法引起的嚴重或危及生命的細胞因子釋放綜合癥(CRS);

  • 2017年10月18日,FDA批準Kite Pharma的CD19 CAR-T療法產品YESCARTA(Axcabtagene Ciioleucel)上市,用于治療成人大B細胞淋巴瘤。

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CAR-T毒副作用

  • CRS:Cytokine-release syndrome 細胞因子釋放綜合征;

  • CRES:CAR-T-cell-related encephalopathy syndrome CAR-T細胞相關腦病綜合征;

  • HLH:Haemophagocytic lymphohistiocytosis 嗜血細胞性淋巴組織細胞增多癥(MAS:Macrophage-activation syndrome);

  • Off-target on tumor 脫靶效應。


2018年MarcoR、JuneC等發表在《Nature Medcine》上的一項研究


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  • 患者治療前癌細胞(B淋巴細胞)為CD19陽性,回輸CTL019初期效果良好;

  • 治療過程中在血液中檢測到大量CAR基因,但檢測不到CAR-T細胞擴增;

  • 回輸后261天疾病復發,流式細胞術檢測癌細胞90%為CD19陰性的B細胞,但基因組分析顯示癌變B細胞仍表達CD19;

  • 研究人員發現,造成復發的癌細胞是攜帶CAR的“CAR-癌細胞”(即CAR-B細胞),“CAR-癌細胞”表達的CAR與自身表面的CD19結合,使CAR-T細胞無法識別,造成耐藥。


CAR-T治療新策略:通用型CAR-T


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樹突狀細胞疫苗

Sipuleucel-T作用機制


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新抗原:免疫治療的關鍵靶點


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隨著腫瘤細胞分裂,它們會產生突變,導致腫瘤細胞獨特的修飾或新型肽序列出現,這些新的腫瘤特異性蛋白質被稱為新抗原,可能為抗腫瘤的關鍵。


Neoantigens應用流程

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腫瘤治療性疫苗


1、傳統腫瘤疫苗:EGFR vIII

2、2017年7月,Nature在同一期雜志上報道了兩項基于腫瘤突變(Neoantigen,新生抗原)的個性化治療疫苗,在黑色素瘤患者治療中取得成功。

  • Ugur Sahin團隊結果顯示,接種疫苗(an RNA-based poly-neo-epitope)的13名患者中,8人腫瘤完全消失且23個月內無復發,其余5人在腫瘤擴散后接種疫苗,2人出現腫瘤縮小,其中1人接受PD-1輔助治療后腫瘤完全消退;

  • Catherine Wu團隊結果顯示,接種疫苗(a class of HLA-bound peptides)的6名黑色素瘤患者中,4人腫瘤完全消失,且32個月內無復發,另2人在接受輔助治療后腫瘤也完全消失。

3、現有19項腫瘤治療性疫苗正在開展臨床研究。

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